SIMC生殖医学中心介绍多囊卵巢综合征的慢性炎症机制最新研究进展!

时间:2021-12-02 11:55 来自: 生殖中心

  多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种病因复杂、临床表现多样化的生殖障碍和代谢紊乱综合征。育龄期女性的发病率有5%~20%,约占无排卵性不孕病例的75%。

  在临床上表现为闭经、不孕、多毛、痤疮和肥胖等,常伴有胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素血症和高脂血症等代谢异常。从远期影响来看,PCOS还可诱发2型糖尿病、心血管疾病以及子宫内膜癌等并发症。

  临床研究显示,PCOS患者普遍处于一种慢性低度炎症状态,这种炎症状态又可以促进PCOS的发生、发展。

  本文从炎症机制及炎症因子的角度对PCOS的慢性炎症状态进行综述。

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  一、慢性低度炎症在PCOS中的作用

  PCOS的病因复杂,发病机制尚不明确。目前普遍认为PCOS的发病受遗传和环境两大因素的共同影响,下丘脑-垂体-卵巢轴功能失衡,出现促性腺激素释放异常、IR、肥胖、雄激素过高以及卵巢组织形态学异常等病理表现。

  最新研究表明,PCOS的发病与慢性低度炎症密切相关。

  一方面,PCOS患者外周循环及卵巢组织中炎症因子的异常表达可诱导免疫功能发生紊乱和排卵障碍,其中,免疫功能紊乱亦可影响卵泡发育或排卵;另一方面,PCOS患者体内炎症因子水平的升高,改变了它们与抗苗勒管激素(AMH)水平的原始负相关性,继而导致糖脂代谢紊乱,促进IR发生,且诱导睾酮合成增加,从而破坏了女性正常的排卵和受精过程,形成以月经失调和排卵异常为特征的PCOS症状。

  二、慢性低度炎症促进PCOS的发生发展

  1.慢性炎症与IR密切相关:

  IR是PCOS患者重要的代谢特征,可能与PCOS的始动因素有关。约有50%~70%的PCOS患者存在不同程度的IR。

  有文献报道,PCOS患者血清中多种炎症因子水平增高,且合并IR的患者炎症因子水平升高更为显著,说明IR可以促进PCOS的炎症反应。

  而炎症因子的不断分泌和释放也可以加速IR形成:过多的炎症因子打破体内活性氧自由基(ROS)的平衡,导致ROS增多,促进胰岛β细胞内一氧化氮生成,加速β细胞凋亡;ROS还可通过加速脂肪分解导致血中游离脂肪酸水平升高,引起IR;此外,高水平的ROS还可抑制胰岛素信号传导以及胰岛素介导的葡萄糖转运。

  提示炎症因子通过破坏机体内的ROS平衡产生IR。

  2. 肥胖与慢性炎症相互影响:

  肥胖型的PCOS患者占比约为30%~60%,她们体内的炎症因子水平往往较非肥胖患者更高,提示肥胖可能加剧PCOS的慢性低度炎症状态。

  其机制可能是肥胖型PCOS患者体内过度蓄积的脂肪组织分泌大量脂肪因子,如脂联素(Adiponectin)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等,这些因子导致核转录因子-κB(NF-κB)系统活化,促进炎症反应,从而影响糖脂代谢,促进IR发生。

  PCOS患者体内的炎症因子还可通过调节信号转导与转录激活子-3(STAT3)信号通路诱导脂肪细胞增殖,导致游离脂肪酸释放,加重炎症反应。因此,炎症因子可以诱导脂肪组织的增生,而肥胖又可以诱发及加重PCOS患者的慢性炎症状态。

  3. 慢性炎症与高雄激素血症相互诱导:

  高雄激素血症(HA)不仅是PCOS的重要血清学表现之一,还在PCOS的发生发展中占有重要地位。

  研究表明,IR状态下胰岛素分泌增加,刺激下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),导致典型的PCOS搏动性LH分泌,诱导卵泡膜细胞产生雄激素。过多的胰岛素还可减少性激素结合球蛋白(SHBG)的合成,从而提高了血液中游离雄激素的水平。

  另一方面,睾酮也可以通过活化炎症信号通路分子NF-κB促进促炎症因子生成,并促进巨噬细胞向M1型转化。有研究证实PCOS患者高雄激素水平与巨噬细胞浸润相关的慢性低度炎症有关。

  故炎症因子可以通过促进IR的形成,间接引起HA;机体内高雄激素水平也可以通过影响炎症信号通路诱导炎症因子的分泌。提示PCOS患者体内慢性炎症和HA相互诱导,并加快彼此的发生发展。

  4. 慢性炎症可导致排卵障碍:

  PCOS患者卵巢出现病理性改变,主要为双侧卵巢增大,白膜增厚硬化,皮质纤维化,卵巢间质增生明显,目前普遍认为这是一种慢性增生性炎症的表现,也是排卵障碍的原因之一。

  PCOS患者卵巢组织中的淋巴细胞和巨噬细胞表达较正常人群升高,并分泌出大量TNF-α、白介素-6(IL-6),激活NF-κB,导致颗粒细胞过早凋亡,抑制了优势卵泡的形成。

  Zhang等发现PCOS患者卵巢颗粒细胞和卵泡液中的赖氨酰氧化酶(LOX)和IL-1β表达均有升高,并且在抑制LOX活性后,无排卵情况得到改善。

  由此,他们认为IL-1β可导致LOX的表达增加,促使卵巢基质中胶原蛋白的过度拉伸,影响了优势卵泡的发育以及排卵。

  Mohammadi等研究发现,抑制PCOS大鼠血清TNF-α和IL-6的表达后,其排卵和黄体功能得到明显改善。提示无论是卵巢局部还是血液循环中的慢性炎症,都可以导致PCOS排卵障碍。

  5. 肠道菌群介导炎症反应发生:

  2012年,Tremellen等首次提出“肠漏”假说,将PCOS与肠道菌群联系在一起。

  随着对肠道菌群的深入研究,发现PCOS患者的高糖高脂饮食可引起肠道菌群紊乱,损害肠粘膜的完整性,导致肠道细菌胞壁上的脂多糖(LPS)进入血液循环,激活免疫系统,抑制胰岛素受体功能,提高血清胰岛素水平,从而增加卵巢中雄激素的产生,干扰卵泡的正常发育,最终形成PCOS。

  进一步研究发现,PCOS患者肠道菌群生态多样性(α多样性)明显降低,菌群个体之间的差异(β多样性)显著升高,证明肠道菌群参与到了PCOS的发生发展中。肠道菌群中的拟杆菌还可通过胆汁酸-IL-22轴调控PCOS的发生发展,导致IR和卵巢功能障碍。

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  三、炎症因子过度表达激活炎症信号通路

  1. NF-κB:

  NF-κB是PCOS炎症反应的重要调节因子,与IR、卵巢颗粒细胞的凋亡密切相关,由NF-κB介导的炎症信号通路是调控炎症反应的经典信号通路。

  正常情况下,NF-κB与其抑制物IκB蛋白结合,以无活性的形式存在于胞浆中;当细胞受到外界信号刺激时,IκB激酶(IKK)被激活,导致下游的IκB蛋白磷酸化并发生降解,释放出NF-κB,活化的NF-κB易位至细胞核,诱导靶基因表达,释放大量炎症因子,促进机体内慢性炎症的发生发展。

  有研究者通过增加PCOS大鼠IκB-α表达来抑制NF-κB介导的炎症信号通路,结果发现下游炎症因子的释放明显降低,PCOS大鼠的炎症状态和卵巢激素微环境也得到了明显改善。

  另有研究证明,NF-κB的活化可能会导致PCOS患者体内雄激素水平升高以及糖脂代谢紊乱。

  上述研究提示通过抑制NF-κB的活性可以达到缓解或治疗PCOS慢性低度炎症的目的。

  2. IL-6:

  IL-6主要由脂肪组织产生,可通过减少脂肪细胞中胰岛素受体β亚基,下调葡萄糖转运蛋白4及胰岛素受体底物表达等途径诱导IR。机体循环系统中高水平IL-6有望成为胰岛素抵抗综合征的独立预测因子。

  此外,IL-6可以通过调节STAT3信号通路,诱导脂肪细胞增殖,导致游离脂肪酸释放,促进炎症发生。高水平的IL-6还可以激活单核/巨噬细胞等炎症细胞,释放大量炎症因子,导致卵巢组织被炎症因子所浸润,造成PCOS患者卵巢持续的慢性炎症状态。

  所以,IL-6有望成为治疗PCOS相关炎症的重要靶标。Peng等荟萃分析发现,IL-6是慢性炎症中主要的促炎性细胞因子,其有可能成为判断PCOS疗效的生物标志物之一。

  3. 半乳糖凝集素-3(Galectin-3):

  Galectin-3属于凝集素家族成员,是一种可溶性β-半乳糖苷结合蛋白,能通过糖识别域与特异性配体相互作用参与机体的病理生理过程,而且其在调节肥胖、葡萄糖水平以及炎症中起到重要作用。

  有研究表明,PCOS患者体内Calectin-3水平明显升高,且其可能通过LPS/TLR4/NF-κB信号通路发挥促炎作用:Calectin-3作为促炎因子先与LPS结合,激活Toll样受体4(TLR4),促进NF-κb的活化,而NF-κb的激活则可进一步释放如IL-6、TNF-α等炎症因子。

  另有研究证明PCOS患者体内升高的Calectin-3与高水平血浆IL-6密切相关,提示Galectin-3可能作为重要的炎症介质参与PCOS慢性炎症过程。

  4. NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体:

  NLRP3炎症小体作为一种与慢性低度炎症反应相关的大分子复合物,已被证明是炎症途径的重要触发因素。

  研究表明,PCOS患者卵巢颗粒细胞中NLRP3在mRNA水平高表达,其机制可能与NLRP3/凋亡相关颗粒样蛋白2(ASC2)/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)炎症信号通路激活有关:当NLRP3接受到异常增高的血糖、血游离脂肪酸等内源性危险信号后被刺激活化,大量募集含CARD结构域的ASC2和Caspase-1前体(pro-Caspase-1),形成炎症小体复合物。

  复合物中的ASC2将pro-Caspase-1切割为有活性的Caspase-1,Caspase-1促进了IL-1和IL-18的合成和分泌增加,从而介导PCOS炎症反应的发生。此外,NLRP3在卵巢炎症发生过程中也可以被激活,进而启动NF-κB因子,诱导炎症因子IL-1β、IL-18和干扰素-γ的成熟和分泌,促进卵巢炎症发展。

  王耀琴等研究证明PCOS患者NLRP3 mRNA表达水平与炎症因子IL-1β、IL-18呈显著正相关,进一步证明了NLRP3炎症信号通路可通过促进IL-1β、IL-18等炎症介质的释放影响PCOS炎症的发生及发展。

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  四、总结与展望

  综上所述,PCOS的慢性低度炎症可通过相关途径诱导IR、肥胖以及高雄激素血症,导致排卵障碍。而PCOS相关的炎症因子复杂多样,它们各自之间又可相互影响,形成了一个复杂的网络系统,导致炎症因子作用于PCOS的关键靶点尚不明确。

  我们接下来仍需要加强PCOS与炎症因子相关性的研究,试图找到在PCOS炎症机制中起到关键作用的致病因子,以期为PCOS病因学研究提供新的依据。

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