SIMC生殖医学中心科普拮抗剂方案促排卵要密切关注HCG日孕酮水平?

时间:2021-12-01 17:15 来自: 生殖中心

  随着辅助生殖技术(ART)的发展,HCG日孕酮(P)水平与体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术助孕结局的关系一直备受关注。

  多数研究认为,HCG日升高的P水平因改变子宫内膜容受性而影响新鲜移植周期的妊娠结局。

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  然而,亦有研究提出提前升高的P水平是“过早黄素化”的表现,可能影响胚胎发育,该影响是否对后续冻融胚胎移植(FET)的妊娠结局产生负面效应,目前尚有争议。

  既往研究多关注HCG日P水平对FET周期整体人群的作用关系,而对不同促排卵(COS)方案不同P水平的分层分析较少;且考虑到HCG日P水平具有多卵泡的累积效应,与卵巢反应有关。

  因此,本研究将HCG日P/获卵数(O)比值作为妊娠结局的变量指标,回顾性分析促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案及拮抗剂方案中HCG日P/O比值变化对后续FET周期妊娠结局的影响,探索不同COS方案中P/O比值的合适区间,以期为ART临床提供参考。

  研究者回顾性分析2017年10月至2019年12月在空军军医大学唐都医院生殖医学中心行FET助孕的2 321个周期的临床资料。

  根据促排卵周期HCG日P/O比值不同,将研究对象分为3组:Ⅰ组(0.02≤P/O≤0.17,764个周期),Ⅱ组(0.17<P/O≤0.34,790个周期)和 Ⅲ组(0.34<P/O≤2.67,767个周期)。

  采用单因素及多元Logistic回归分析GnRH-a长方案和拮抗剂方案HCG日P/O比值对后续FET周期临床妊娠率、流产率、异位妊娠率及持续妊娠率的影响。

  讨论:

  在COS过程中,外源性FSH可诱导卵巢颗粒细胞上黄体生成素受体(LHR)的表达,特别在卵泡晚期,超生理水平的FSH和E2协同作用致LHR大量表达,颗粒细胞对LH或LH类似物更加敏感。即使GnRH-a或拮抗剂控制内源性LH处于低水平,但与大量LHR结合仍会导致P水平的升高。

  目前认为,HCG日异常升高的P水平通过改变子宫内膜种植窗口期基因谱的异常表达而降低内膜容受性,进而影响新鲜周期胚胎移植的妊娠结局。

  另有研究表明,HCG日升高的P水平对胚胎发育亦有负面作用,特别当HCG日P≥4.0 noml/L时,可明显影响卵子及胚胎质量。

  2019年马媛等对6 414个周期进行回顾性分析证实,HCG日P水平的升高会降低可利用胚胎率。这种对胚胎的负面影响是否会持续到后续的FET周期,目前研究较少。

  一项囊括了7 229个周期的研究发现FET周期的妊娠结局不受提前升高的HCG日P水平的影响。而另一项纳入3 400个周期的回顾性分析结果显示,HCG日高P水平降低了可用胚胎率,因此降低了后续周期的累积活产率。

  由于不同的作用原理,上述差别在不同的COS方案中是否一致尚不清楚。目前临床较常用的COS方案是GnRH-a长方案及拮抗剂方案。

  Santos-Ribeiro等研究显示,拮抗剂方案患者当HCG日P≤1.56 nmol/L或>4.68 nmol/L时活产率明显降低。

  Orvieto等认为长方案HCG日P升高的发生率较拮抗剂方案高。

  此外,考虑HCG日P水平与卵巢反应、多个卵泡的累积效应有关,因此研究升高的P水平对卵子和胚胎质量及后续FET周期的影响,应以HCG日P水平/获卵数的比值,即每个卵子对应的P水平为自变量指标更准确。

  目前探讨P/O比值与FET周期妊娠结局关系的报道甚少,可参考的分组依据亦较少。有文献认为P/O比值对妊娠结局影响的cut-off值为0.38,还有研究将分组切点定为0.34。

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  本研究将Ⅱ组与Ⅲ组间的分组切点定为0.34,与文献中类似。为探索更精确的P/O比值区间,又将<0.34的研究对象分为两组,因此本研究中将研究对象一共分为3组,切点分别为0.17及0.34。

  单因素统计结果显示:随着P/O比值增高,拮抗剂方案组FET周期着床率、临床妊娠率及持续妊娠率均处于下降趋势。然而矫正基线数据后,不论长方案或拮抗剂方案,其后续FET周期妊娠结局均不受P/O比值变化的影响,与目前多数研究结论一致。

  本研究进一步对两种COS方案的不同P/O比值亚组间进行细化的分层分析,发现在P/O高值组,拮抗剂方案组中随着HCG日P/O比值升高,后续FET周期临床妊娠率呈下降趋势,而长方案组不受影响。

  既往此类研究多以整体人群为研究对象,未进行不同COS方案的不同P/O比值组间的分层分析。而分层分析后长方案与拮抗剂方案妊娠结局的不同,考虑可能与两种方案不同的作用机理相关。

  GnRH-a长方案在使用外源性Gn前经过了垂体降调节,即连续小剂量的GnRH-a与垂体GnRH受体结合使受体消耗,最终垂体脱敏抑制内源性Gn的分泌,使体内LH保持相对稳定的低水平,较好地抑制早发型LH峰的发生,降低卵泡黄素化发生率。

  GnRH拮抗剂通过与内源性GnRH竞争性结合受体,迅速减少垂体Gn分泌,而这种竞争性结合是可逆的,去除用药后48 h即可解除对垂体的抑制。该方案摆脱了恢复周期较长的降调节作用,对垂体抑制较小,故LH水平略高或早发型LH峰发生率较高。

  高的LH水平与晚卵泡期卵泡上大量表达的LHR相结合致使P水平上升,因此卵泡黄素化发生率增加,潜在的卵子质量及胚胎质量下降,可能导致拮抗剂方案后续FET周期临床妊娠率下降。

  2017年一项体外试验研究表明,FSH可刺激体外培养的卵巢颗粒细胞中3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)的表达并增加其酶促活性,从而将孕烯醇酮转化为孕酮,促进颗粒细胞中P的合成和输出。相较于拮抗剂方案,GnRH-a长方案对垂体抑制较深,Gn用量多。

  因此,长方案中高剂量的Gn刺激卵巢,促使生成P的酶表达及活性进一步增加,导致高水平P累积,渗漏到体循环中使血清P水平升高,而非卵泡黄素化。故同样的P/O高值组,两种方案每卵泡对应的P水平上升原理不同可能是导致后续FET周期妊娠结局不同的重要原因。

  2017年Cochrane数据库中的meta分析结论提示:不同子宫内膜准备方案对种植率、临床妊娠率、继续妊娠率及活产率的影响几无差别,因此本研究在设计时未考虑子宫内膜准备方案对妊娠结局的影响。

  2020年Gerber等对17 830个周期统计分析的结果显示:Gn总量过高可能通过改变子宫内膜容受性而降低新鲜周期移植的活产率,而FET周期的妊娠结局无明显变化,此结论与既往研究一致,同时该文献中回归分析的结果显示:不论新鲜移植周期还是FET周期,妊娠结局均不受Gn刺激时长的影响。因此,本文亦未将Gn天数纳入统计分析。

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  综上所述,应用GnRH-a长方案促排卵后续FET周期妊娠结局不受HCG日P/O比值影响;而拮抗剂方案中,在P/O高值组,随着其比值升高,后续FET周期临床妊娠率有下降趋势。

  因此,应用拮抗剂方案促排卵应密切关注HCG日P水平。若既往出现HCG日P升高史,再次COS可首选GnRH-a长方案,以获得较优的妊娠结局。

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