生殖免疫学研究认为,妊娠期孕酮抑制母体对胎儿抗原的免疫应答反应,抑制母体对滋养细胞的排斥反应,孕酮的准备有利于胚胎成功的植入。

  妊娠第7周前,妊娠黄体分泌的孕酮对维持妊娠至关重要。如果孕酮水平过低,则难以维持正常妊娠,会出现阴道流血、腹痛等先兆流产现象。

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  1.黄体酮用于先兆流产有多大效果?适合哪些人用?

  黄体酮作为一种天然的孕激素,是治疗黄体功能不全因素所致的先兆流产的经典用药,疗效确切,副作用少。

  妊娠早期,孕酮主要由卵巢黄体产生,良好的黄体功能对维持妊娠至关重要。孕10周以后,黄体逐渐萎缩由胎盘分泌替代,胚胎滋养层分泌孕酮和雌激素来维持妊娠,因此如果孕酮水平低,就无法维持正常妊娠。

  我国2015年由中华医学会发布的《黄体支持与孕激素补充共识》中明确指出先兆流产的患者符合应用黄体支持的指征。但是国外有研究认为,对于流产次数小于1次的孕产妇来说,于孕早期给予黄体酮治疗并不能显著提高活产率。

  国内对黄体酮用于先兆流产真实世界数据研究结果表明,对于既往有反复流产史的女性及本次妊娠中超声检查显示宫颈管缩短的女性,补充黄体酮后自然流产率下降,能改善妊娠结局。

  2.口服与肌注选哪个?

  165例黄体功能不全因素所致的早期先兆流产患者,根据患者意愿分为A组和B组,A组给予黄体酮胶囊100mg,口服,tid。B组予黄体酮注射剂20mg,im,qd。两组均以1周为1个疗程,同时予维生素E口服,卧床休息,加强营养。1周后复查血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮或B超1次以评估疗效。

  结果A组和B组总有效率分别为93.26%和90.79%。认为口服黄体酮胶囊用于治疗黄体功能不全所致的先兆流产安全可靠,疗效与针剂相仿[1]。

  尽管肌肉注射和口服均具有很好的疗效,且差异无显著性。但肌肉注射者需每天往返医院,不符合早期先兆流产卧床休息的治疗原则;肌肉注射部位有时会出现硬结,影响患者依从性。口服黄体酮服用方便,避免患者往返医院及肌肉注射引起的疼痛,提高了患者的依从性,也符合能口服的药物不肌肉注射、能肌肉注射的药物不静脉滴注的治疗原则。

  因此认为,与肌注相比,优选口服给药。

  3.注射剂、软胶囊和阴道用缓释凝胶三种不同剂型的比较

  1910名例先兆流产患者其中1340例肌肉注射黄体酮注射液,340例使用黄体酮阴道缓释凝胶,320例口服黄体酮软胶囊[2]。比较黄体酮不同给药途径对妊娠结局和症状缓解时间的影响。

  结果显示,经肌注黄体酮治疗的患者自然流产率最低(占11.9%),但3组间比较差异无统计学意义,肌注黄体酮、口服黄体酮软胶囊和阴塞黄体酮凝胶对止血时间、腰痛、腹痛缓解时间差异亦无统计学意义(P>0.05)。

  黄体酮的用药途径一直是国内外妇产科讨论的焦点问题,肌肉注射黄体酮生物利用度较高,但操作较为麻烦,注射部位容易出现红肿、硬结、痛痒等不良反应,患者用药依从性较低。研究结果表明,肌注黄体酮自然流产率较低,但与口服黄体酮胶囊和阴道用缓释凝胶比较未显示差异有显著性。

  不同剂型的黄体酮制剂临床症状消失时间比较,肌注黄体酮注射液止血时间、腹痛缓解时间、腰痛缓解时间均短于其他剂型,这可能与肌内注射是直接吸收进入血液循环作用有关,但研究未显示差异有显著性。

  因此认为,口服黄体酮胶囊或使用黄体酮阴道用缓释凝胶给药方便,且能免除患者打针的痛苦,从而增强患者的依从性,减少不良反应的发生,值得在临床推广应用。

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  4.注射剂小、中、大三种不同剂量的比较

  108例早孕先兆流产患者随机分为三组,各36例。患者均采用黄体酮注射剂肌

  注治疗。其中A组20mg/d,待患者腹痛与阴道流血等临床症状消失时停药;B组40mg/d,待患者临床症状消失后,调整剂量为20mg/d,7d后停药;C组60mg/d,患者临床症状完全消失后,调整剂量为40mg/d,7d后再次调整剂量为20mg/d,继续给药7d后停药。

  结果:三组β-HCG与孕酮水平对比无差异特性(P>0.05);低剂量组、中剂量组的妊娠至足月率分别为88.89%、86.11%,高于高剂量组的72.22%,而稽留流产率分别为0.00%、2.78%,低于高剂量组的22.22%(P<0.05),三组完全流产率比较无差异意义(P>0.05)。

  稽留流产主要是指胚胎在死亡后,滞留于患者宫腔中未能及时自然排出。高剂量的黄体酮会导致患者出现稽留流产情况,主要是因黄体酮对子宫有一定的抑制作用,在给药后,患者子宫收缩与异物排出能力减弱,导致稽留流产的发生率显著提升,不利于患者预后改善。

  可见不同剂量黄体酮对早孕先兆流产患者的孕激素水平及控制先兆流产均有显著的改善作用,但该药物的剂量过高易使稽留流产的发生率增加。

  因此建议,黄体酮注射剂控制先兆流产时使用剂量为20-40mg/d,避免使用大剂量,从而确保母婴的生命安全。

  5.不同用药时机对妊娠结局和症状缓解的影响

  选择观察组950例患者,分析比较在妊娠早期(<10周)、中期(10~24周)、晚期(>24周)使用黄体酮对妊娠结局的影响[2]。

  结果表明妊娠中期使用黄体酮自然流产率最低(占21.8%),分娩孕周>34周的活产率最高(占55.5%);无论是在妊娠早期、中期还是晚期使用黄体酮,对临床症状消失时间影响不大。

  孕酮在整个孕期都对胎儿的发育有着很重要的影响,在孕早期的时候胎儿刚刚发育,孕酮低容易出现流产现象,而在孕中期孕酮和宫内胎盘的发育有着很重要的关系,孕酮低时很有可能因为胎盘发育不好而导致胎儿停育的现象,孕晚期孕酮较低时就容易出现胎儿早产的现象。

  对于妊娠宫颈管缩短或者有复发流产史的患者在不同孕周使用黄体酮注射液的效果不同,研究结果显示孕早期用药组的自然流产率为35.0%,孕晚期用药组的自然流产为23.3%,而孕中期用药组的自然流产率为21.8%。

  因此认为,相比于妊娠早期和晚期的自然流产率,孕中期使用黄体酮降低流产率的效果更好。

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  6.妊娠中期黄体酮使用时长对妊娠结局的影响

  707例妊娠中期先兆流产患者不同的黄体酮疗程妊娠结局(分娩孕周>34周的活产率)比较:用药4周的活产率达71.5%,高于用药1周和2周的活产率(P<0.01);用药1周的比2周的活产率高(P<0.05),而用药48h的活产率最低(P<0.01)[2]。

  因此认为,在孕中期先兆流产的患者,使用黄体酮1周和4周的保胎效果较佳。

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