复发性流产(RPL)是妇产科常见的一种并发症,根据文献报道,复发性流产约占所有妊娠妇女的15–25%,已婚妇女发生一次自然流产的约为15%,两次者约为4%,三次或三次以上者约为3%。我们把自然流产连续发生三次或三次以上者称为习惯性流产。

  各国对复发性流产的定义略有差异。美国生殖医学学会(ASRM)的标准是 2 次或 2 次以上妊娠失败。英国皇家妇产科医师协会(RCOG)则定义为与同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上并于妊娠 24 周前的胎儿丢失。中国专家共识认为,鉴于我国的国情和临床实践,建议将连续发生自然流产2次及2次以上,在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性流产,包括连续发生的生化妊娠。强调流产的连续性和重视流产的再发风险。

  复发性流产患者经历多次的妊娠和多次流产,部分患者发生流产次数甚至高达7-8次,不但给患者本人身心带来极大痛苦,而且由此可能导致家庭的不和与婚姻的破裂。因此,探寻其病因,寻找合适、有效的治疗方法具有非常重要的意义。

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  复发性流产的病因

  引起复发性流产的病因是多方面的,病因复杂,主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇全身性疾病及环境因素等有关。因篇幅原因,各种原因引起复发性流产的机制在此不进行展开。

  图片复发性流产的诊断

  复发性流产的诊断方法,首先医生根据孕妇的病史陈述进行分析。

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  中国专家观点或推荐是:

  应详细询问夫妇双方的病史,包括夫妇双方的年龄、患者的月经史、婚育史、家族史、手术史、有无内科合并症、有无传染病史以及其他既往史、生活习惯(吸烟、饮酒等)、不良环境暴露、体质指数(BMI)等。

  婚育史主要包括妊娠次数及每次妊娠结局,包括生化妊娠、异位妊娠、葡萄胎、人工流产、自然流产、胎儿生长受限、羊水过少、胎儿畸形、引产、早产、足月产等,如为复发性流产,则应记录每次流产孕周、有无诱因及特殊伴随症状、胎儿有无畸形及是否进行过流产物染色体核型分析、每次流产的治疗经过和用药情况。

  家族史主要包括家族成员有无不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近亲婚配史等。对初次就诊的复发性流产患者应仔细采集病史及家族史,有助于初步评估患者可能的流产原因和预后,以便更有针对性地进行病因学筛查。

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  在获得患者的病史资料后,医生会决定进行以下的检查:

  子宫检查:子宫内膜异位或子宫形状异常可导致复发性流产。这方面检查包括子宫输卵管造影(HSG)、宫腔镜检查、经阴道超声检查、子宫内膜活检。

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   复发性流产的实验室检查

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  血液检查

  血液检查是一种非侵入性(无创性)的方法,可以确定是否存在潜在健康状况、激素失调或基因突变等可能导致复发性流产的证据。包括:

  1、狼疮抗凝抗体:这项检查是诊断抗磷脂综合征引起的复发性流产的标志物之一;

  2、抗心磷脂抗体:这项检查也是诊断抗磷脂综合征引起的复发性流产的另一标志物;

  中国专家共识建议常用的免疫指标包括:ANA谱,包括可提取核抗原抗体(ENA)(如SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等)、抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)等、标准抗磷脂抗体(包括LA、aCL IgG/IgM亚型、抗β2-GP1抗体IgG/IgM亚型)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(ANCA)、甲状腺过氧化物酶(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。

  考虑到实验误差建议筛查至少3次,每次间隔4-6周(抗磷脂抗体至少间隔12周,2次阳性才能诊断抗磷脂综合征,aCL需中高滴度阳性),ANA谱检测推荐采用间接免疫荧光方法,反复1∶80阳性以上临床意义明确。不推荐进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体筛查。

  3、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变:该基因突变可损害身体吸收叶酸的能力,并可能与流产风险增加有关;

  4、凝血功能检测:中国专家共识建议推荐对复发性流产患者进行易栓症筛查的常用指标包括:

  凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率等。此外,有条件者可开展血栓弹力图(TEG)、凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶(AT)、凝血因子Ⅴ、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶原等因子的功能检测,必要时可进行遗传性易栓症基因筛查。

  5、甲状腺激素检查:中国专家共识的观点和建议是对复发性流产患者常规进行生殖激素检测:

  甲状腺功能[包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、TPOAb]。

  测定甲状腺激素水平可以诊断复发性流产是否因甲状腺功能减退引起,因为甲减可能增加中期流产的风险。甲状腺疾病,特别是甲状腺功能减退症,长期以来一直与不孕、不良妊娠结局和RPL有关。明显的甲状腺功能减退很容易诊断和治疗。

  目前,定义亚临床甲状腺功能减退最常用的血清促甲状腺激素(TSH)阈值为2.5 mIU/L。最近的两项队列研究发现,RPL女性亚临床甲状腺功能减退(定义为TSH 2.5 mIU/L)的患病率较高(19%和21%)。

  然而,这些患者的活胎比例(LBRs)与甲状腺正常的女性相似。尽管缺乏随机对照试验,建议这些患者TSH为2.5 mIU/L。

  一些研究也发现甲状腺正常患者的甲状腺抗体和RPL之间存在关联,有证据表明治疗后有降低流产率的趋势。然而,到目前为止,还没有足够的证据建议对患有RPL的甲状腺正常女性进行甲状腺抗体常规筛查[5]。

  6、性激素检查:包括黄体酮,应在排卵后一周或28天周期的第21天检查黄体酮水平是否正常。对于35岁以上的妇女,还应检查促卵泡激素(FSH)、抗缪勒氏激素(AMH)和促黄体激素(LH)的水平 [2-4,6,7]。

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  复发性流产的诊查流程图

  夫妇双方一般病史采集,体检、各项评估。

  英国皇家妇产科医师协会(RCOG)指南认为,多囊卵巢综合征(PCOS)可增加自然流产的发生率,虽然PCOS导致自然流产的机制尚不完全明确,但有研究认为,此类患者出现自然流产可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关[2]。

  然而,美国生殖医学学会则认为,PCOS 是否导致自然流产发生仍有争议。美国生殖医学学会认为,高催乳素血症与自然流产有关,通过影响卵母细胞的发育,引起黄体功能不全从而导致自然流产的发生。此外,孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与自然流产的发生有关[1]。

  中国专家观点或推荐:

  有复发性流产倾向的孕妇常用的检查项目包括生殖激素水平,包括月经第 3 天检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、泌乳素(PRL),排卵后第7~12天检测孕激素指标的水平。此外,还应检测甲状腺功能及空腹血糖,必要时行糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验[3,4,6]。

  目前,女性因各种原因导致的流产越来越多,如上所提到,流产对女性有百害而无一利。最近的研究结果显示,复发性流产与日后心血管疾病的机率增加有关[8]。还有相关研究发现女性流产和日后心梗发病率增加有关,但是有计划的终止妊娠并不增加心血管发病率。

  因此,妇女心血管疾病危险因素和预防均应该考虑妇女流产问题,在这方面尚需进一步开展更多研究。2011 年美国心脏学会(American College of Cardiology, ACC) / 美国心脏病协会(American Heart Association, AHA)的指南也指出女性预防心血管疾病要考虑女性的生育史和孕产并发症。

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