在门诊,常常遇到有些患者很苦恼地问我“医生,为什么我总是反复流产呢?”

  她们本来经历了HCG阳性的惊喜,以及全家都沉浸在添丁加瓦的欢喜当中,但随之而来的流血、无胚芽、无胎心、胎停等就像当头一棒让她们心理跌落到冰点,特别是当再次遇到类似问题时很多患者描述为简直是近乎崩溃的边缘。

  是啊,一次的自然流产可以视为偶然现象,但反反复复地胎停流产,如果不及时干预,不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担,而且还会对患者的身心健康造成极大的影响。接下来卢光琇教授来讲讲什么是复发性流产!

  复发性流产(RSA)指将连续发生自然流产 2次及2次以上,在妊娠28周之前的胎儿丢失,包括连续发生的生化妊娠[1]。育龄期女性发生复发性流产(RSA)几率为 1%~5%,RSA 的复发风险随着流产次数的增加而上升。

  那遇到这类患者,我们应该如何完善相关检查呢?

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  步骤一:认真采集病史 夫妇双方的年龄;

  患者的月经史、手术史、有无内科合并症、有无传染病史以及其他既往史、生活习惯(吸烟、饮酒等)、不良环境暴露、BMI等;

  婚育史:妊娠次数、每次妊娠结局(生化妊娠、异位妊娠、葡萄胎、人工流产、自然流产、胎儿生长受限、羊水过少、胎儿畸形、引产、早产、足月产);复发性流产(每次流产孕周、有无诱因及特殊伴随症状、胎儿有无畸形及是否进行过流产物染色体核型分析、每次流产的治疗经过和用药情况。);

  家族史:有无不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近亲婚配史等。

  步骤二:进行全面而系统的病因筛查

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  染色体因素

  夫妇染色体异常:研究发现,3%~8%的 RSA 夫妇中至少有一方存在染色体异常,其中92.9%为结构异常,少部分为数目异常,而最新的研究证实在常规核型检测没有发现异常的RSA 患者中染色体异常携带者发生率高达11%~14%。

  胚胎染色体异常:胚胎染色体异常是造成自然流产的常见原因,流产发生的越早,胚胎染色体异常的发生率越高。胚胎染色体异常与母体年龄增加有关,年龄>35岁的妇女胚胎染色体异常检出率高达78%。

  因此,对复发性流产夫妇孕前行双方外周血染色体检查。对于染色体异常的患者,建议提供遗传咨询[2]。

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  解剖因素

  RSA患者生殖道解剖异常发生率约为19%,包括先天性解剖畸形,约占7%,如单角子宫(0.7%)、双角子宫(0.8%)、纵隔子宫(4.9%)、双子宫(0.2%)等;继发性解剖异常,约占12.9%,如宫腔粘连(4.1%)、子宫肌瘤(6.1%)和子宫内膜息肉(3.1%)等[2]。

  因此,对RSA病史的患者应进行以下检查:

  子宫及双侧附件超声检查;

  必要时可进行MRI 等影像学检查;

  对子宫解剖学怀疑有异常者可通过宫腔镜、腹腔镜检查;

  妊娠期应加强子宫颈形态学监测,以便及时发现子宫颈机能不全。

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  内分泌因素

  复发性流产中8%~12%由内分泌疾病导致[2],包括甲状腺功能异常、黄体功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗等。

  因此,对RSA病史的患者应进行以下检查[1]:

  生殖激素检测:月经周期第2、3天的卵泡刺激素(FSH)、LH、 雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、PRL和黄体高峰期的P水平;

  甲状腺功能:三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、 促甲状腺激素(TSH)、TGAb、TPOAb;

  空腹血糖筛查;

  葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验。

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  免疫学因素

  常见的与流产相关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)等。通俗来说,就是妈妈自身免疫功能有问题,不能识别胚胎,这时胚胎就会被当作异物被清理出去,也就造成了流产。

  因此,对RSA病史的患者应进行以下检查[1]:

  ANA 谱:可提取核抗原抗体(ENA)(如 SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等)、抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)等;

  aPLs :狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)和抗β2 糖蛋白1(β2-GP1)抗体;

  类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(ANCA);

  TPOAb、 TGAb、ESR、补体 C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA 等。

  自然杀伤细胞(NK)、T细胞、巨噬细胞、骨髓源性抑制性细胞(MDSCs)等免疫活性细胞以及蜕膜基质细胞(DSCs)和滋养细胞。

  注意的是,抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系,目前仍缺乏循证医学证据,不建议常规筛查。

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  血栓前状态(PTS)

  血栓前状态,是一种可能增加血管栓塞性疾病风险的疾病。简单来说,就是母胎血液循环中微血栓的形成会影响胎盘的发育及功能,影响胚胎的营养供给,最终导致胚胎发育不良而流产。

  因此,对有血栓家族史或存在血栓形成危险因素的RSA患者应进行以下检查[1]:

  凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清hcy、aPLs 等;

  血栓弹力图(TEG)、凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶(AT)、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测;

  必要时可进行遗传性PTS基因筛查。

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  感染因素

  宫颈分泌物中解脲支原体、人型支原体、衣原体,细菌性阴道病、TORCH的阳性率在普通人群中占比较高;但由于宫颈屏障和母胎屏障的存在,减少了母胎界面感染的发生,且与复发性流产的关系并不明确。

  因此,不建议对RSA患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH等筛查。对妊娠期RSA患者,除非有生殖道感染的临床表现,否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。

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  其他因素

  吸烟、酗酒、饮用过量的咖啡、滥用药物、吸毒、过度的体力劳动、肥胖、接触有害化学试剂、接触放射性物质等不良的生活习惯与复发性流产相关;且容易产生焦虑、抑郁等负性心理问题,负性心理问题又导致自然流产的再次发生,形成恶性循环[2]。

  因此,对RSA病史的患者:

  记录有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露;

  给与患者心理支持。

  经过以上排查之后,仍有大约50%的RSA患者找不到病因,也称之为不明原因复发性流产(URSA)。但不要灰心,也不要病急乱投医而进行过度的检查和治疗,要听从专科医生的建议进行个体化治疗,从而获得良好的妊娠结局。

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